Igor Sokolov
1 February, 14:10  ·
С-19 Вакцинация и Ревакцинация. Факты и цифры. Омикрон.
Информация по Омикрон-штамму коронавируса интересна в нескольких ракурсах. Во-первых, действительно ли это менее патогенный вирус, приближающийся по симптоматике к ОРВИ? Если так, то почему все говорят это очень осторожно и принципиально слышится внутренний призыв: «Не расслабляться, враг силен и опасен». 
Во-вторых, нужен консенсус (или хотя бы просто понимание) в отношении вакцинации и бустерных доз прививок. Ибо, с одной стороны, данные явно указывают на преимущество прежде всего бустерной вакцинации в отношении Омикрона, но с другой - они явно не учитывают варианты вируса, а именно разновидность Омикрон BА2 (об этом далее). И ладно бы ревакцинация - здесь хоть видны точные преимущества для мРнк-вакцин, хоть и не очень понятно на какой срок (а информация по Спутнику, как обычно, очень скудная), но сам факт первичной двухдозовой вакцинации сейчас вызывает вопросы: полноценный, но неспецифический иммунный ответ развернется к середине марта (а при разносе доз - к апрелю), а там что? Омикрон, который может не сразу, но способен пробить защиту, потому что прививка принципиально не от него? Неизвестный Пи? И это серьезные вопросы, на которые эксперты в настоящий момент отвечают уклончиво: «Этого мы не знаем, но вакцинация нужна». Давайте разберемся – когда нужна и в чем преимущества?
В-третьих, мы сейчас хорошо понимаем опасность предыдущих штаммов, прежде всего Дельты, поэтому возникают разумные вопросы по перекрестной защите: переболев Омикроном, буду ли я защищен(а) от Дельты и наоборот. Трудный для меня обзор, ниже приведены данные, которые могут показаться непопулярными, но это – объективная картина того, что имеется, исходя из опубликованных материалов.
Доктор Анжелика Коетзи, врач из ЮАР, которая первой предупредила власти о разновидности коронавируса – штамме Омикрон, пожалуй, первая обратила внимание на то, что болеть начали все: непривитые, привитые и даже ревакцинированные [1]. Последовавшая далее информация из Дании (я сегодня несколько раз упомяну эту страну по простой причине: в Дании одна из самых современных систем ПЦР тестирования в мире, как по технологиям, так и по охвату населения) ясно указывала на следующий факт: из 1 280 зарегистрированных случаев Омикрон в Дании 956 человек привиты два раза, 114 заразившихся получили три дозы вакцины [2]. Уже в середине декабря 2021 года появилась совместная статья международных специалистов с заглавием: «Поразительное уклонение от антител, проявляемое вариантом Омикрон SARS-CoV-2» [3, 4]. В ней авторы прямо указывают на несколько фактов:
• поразительная особенность этого варианта – большое количество мутаций в S-белке и его регионе RBD, позволяющие уклоняться от существующих антител, как у вакцинированных, так и у переболевших людей;
• новый штамм B.1.1.529 (Омикрон) заметно устойчивее к нейтрализации сывороткой переболевших, вакцинированных четырьмя наиболее широко используемыми вакцинами, но что характерно – сыворотка, даже после бустерной вакцинации, проявляла заметно меньшую нейтрализующую активность. При этом наиболее сильное падение нейтрализации наблюдалось у векторных вакцин J&J, AZ;
• оценив панель моноклональных антител ко всем известным кластерам эпитопов на S-белке, они обнаружили, что активность 17 из 19 протестированных антител или не определялась вовсе, или была очень серьезно ослаблена, включая те, которые в настоящее время одобрены для использования у пациентов.
Последнее особенно коснулось известных и доступных у нас Bamlanivimab / Etesevimab и препаратов компании Регенерон - Casirivimab и Imdevimab. Их активность упала более чем в 100 раз. Пощадил Омикрон только моноклональные антитела Сотровимаб и Romlusevimab (в РФ недоступен), там падение тоже есть, но несильное и активность препараты сохранили.
Вообще, данные пугающие. Наделив такими качествами Дельту – неизвестно, как бы мы вообще из этой истории выпутались. Тем не менее, продолжая про Омикрон, надо понимать, что сегодня определены его 2 варианта BA1 (он же первоначальный B.1.1.529) и BA2, при этом вариант BA1 имеет разновидность BA1.1 (так называемую замену R346K) [5]. Т.е., фактически мы говорим о персистировании 3 разных Омикронов, которые обладают разной скоростью передачи, и, похоже, нацелены на разные возрастные группы. Варианты BA1 и 1.1 отличаются 1 существенной заменой в RBD спайка, которая пока не очень понятна, она не дает никаких преимуществ Омикрону, кстати ее прекрасно определяют российские системы анализа, что подтверждает раннее выявление этого варианта в Санкт-Петербурге [6].
С вариантом BA2 все сложнее, там не только новые вставки, но и десяток выпадений аминокислот в S-белке, что существенно сказывается на скорости передачи и сродству к определенным структурам клеток [7]. Если говорить образно, вот был «холмик» на участке спайка Омикрона, за который цеплялись антитела, а теперь… этого «холмика» нет, цепляться не за что. Поднимались даже вопросы реинфекции Омикроном ВА2 после Омикрона ВА1, не говоря уже об уклонениях от антител. Ответ на этот вопрос до конца неясен, но все же похоже, что повторная инфекция невозможна, поскольку в ряде стран, и среди них Дания, где 50% всего Омикрона уже составляет вариант ВА2 [8], не показывает 2 волну роста заболеваемости.
Зато… показывает рост болезни в самых младших возрастных группах, что вызывает определенное удивление - в возрастной группе 0-2 лет новые госпитализации растут и за 7 дней на сегодня составляют 142 ребенка, в то время как в возрастных группах 40-64 всего в 2 раза больше по всей стране: 316. Смертность, к счастью, при этом остается на самых низких уровнях [9].
Хорошо, все понятно с уклонениями, болеют все, но как болеют? Что нового в клиническом течении? Тут нас ожидают первые положительные новости. С достаточной долей уверенности можно говорить: Омикрон протекает легко в большинстве случаев, меньше людей госпитализируются в общем, а если госпитализированы, то меньше попадают в реанимацию и умирают.
У людей, инфицированных Омикроном, риск госпитализации на 36% ниже, чем у инфицированных Дельтой. Таковы результаты нового анализа, проведенного Датским Институтом Сывороток [10]. Аналогичные данные, и по ряду параметров даже более оптимистичные, приводят исследователи из ЮАР [11], Калифорнии [12] и Великобритании [13] :
• ЮАР: отношения шансов быть госпитализированным при Омикроне и Дельте 1 к 5;
• Калифорния: частота госпитализации в реанимацию и возможной смерти при Омикроне составляет 26% и 9%, соответственно, от варианта Дельта;
• Великобритания: частота госпитализации в домах престарелых сократилась с 10,8% до 4,01%.
Некоторые специалисты напрямую уже говорят про схожесть с ОРВИ или гриппом [14], а врачи рекомендуют вести подобных пациентов точно так же, как при сезонных ОРВИ [15]. Так ОРВИ или все же нет? Может уже и бояться не стоит? Приходится все же констатировать: Омикрон остается коронавирусом, более благоприятным видом, но не надо забывать три вещи:
1. Он заражает значительно большее количество людей, в 2-3-5 раз больше, чем при Дельте. Это создает огромную нагрузку на первичное звено, потому что люди теперь боятся всего: у меня 2 полоски на антиген-тесте – что делать? Бегу на КТ…
2. Конечно, при таком массовом заражении выплывут хронические и скрытые заболевания, которые сами по себе спровоцируют показания к госпитализациям. И таких «некоронавирусных» госпитализаций в коронавирусные отделения достаточно много по всем возрастным группам: от 15 до 50% (!) [16].
3. Летальность хоть и упала в ~10 раз, но она остается выше, чем при гриппе и сезонных ОРВИ, более того – точный подсчет еще дело, скорее всего, ближайшего месяца, а это все же означает определенный контроль за течением болезни. Это коронавирус, который все так же связывается с ACE2 рецептором и может вызвать неблагоприятный исход.
А с чего это такой подарок от Омикрона по тяжести заболевания? Тут мнения специалистов существенно различаются. Некоторые из них полагают, что это закономерный путь эволюции сосуществования вирус-человек: теория, называемая эволюционным компромиссом между вирулентностью и трансмиссивностью, «является естественным следствием коэволюционной гонки вооружений вирус-хозяин», — объясняет Шиу-Ван Чан, преподаватель и главный исследователь молекулярной вирусологии в Манчестерском университете.
Другие утверждают, что причина, по которой Омикрон менее опасен, заключается не в изменяющейся природе вируса, а связана с вакцинацией, благодаря которой наша иммунная система более подготовлена. «Эти варианты появились в то время, когда в некоторых странах был хороший иммунитет к SARS-CoV-2», — говорит Эндрю Пекош, профессор микробиологии Университета Джона Хопкинса. «Но даже если коронавирус теряет вирулентность по мере мутации, это может измениться в любое время», указывает Альфредо Корелл, иммунолог из Университета Вальядолида в Испании, намекая на то, что Омикрон сосуществует в популяции с Дельтой. Возможно именно такие рассуждения определяют опасения части ученых по возможности и ухудшения ситуации.
Тем не менее, субстрат того, почему именно Омикрон стал менее патогенен начинает проясняться. И, хотя точные ответы, надеюсь, появятся в скором будущем, сегодня понятны несколько очень важных тенденций в патогенезе нового штамма:
• В нескольких работах показано, что, хотя Омикрон и связывается все так же с ACE2 рецептором, он неэффективно использует клеточную протеазу TMPRSS2, по-видимому, она ему не нужна. Это означает одно: он по-другому входит в клетки, а, соответственно, Омикрон сместил клеточный тропизм в сторону от тех тканей, которые экспрессируют TMPRSS2 – т.е. в сторону от альвеолярного эпителия, клеток нижних дыхательных путей и ЖКТ, он их поражает в значительно меньшей степени [17]. Собственно этот эффект мы и наблюдаем в клеточных культурах: Омикрон в 70 раз быстрее поражает эпителий бронхов и бронхиол, чем Дельта [18], при этом, в 10 раз «спокойнее» относится к легким.
• Омикрон в большей степени проникает в клетку путем эндоцитоза, т.е. через внутриклеточный пузырек, это приводит к некоторым особенностям расщепления S-белка (ведь теперь уже TMPRSS2 протеаза не сработала, нужно что-то другое, а это другое – эндосомальные ферменты), что, в свою очередь, тянет за собой очень плохую способность организовывать синцитий, что тоже сказывается на патогенности [18, 19].
• И наконец, хорошие работы (их несколько) показывают, что Омикрон, в отличие от Дельты, не подавляет интерфероновый ответ со стороны зараженных клеток [20]. Конечно, это дает организму адекватно, скоординировано реагировать на вторжение и предотвращает дисрегуляцию иммунного ответа в виде «цитокинового шторма». Тем не менее, и сам Омикрон к интерферону подготовлен значительно лучше Дельты, иначе мы бы вообще эту инфекцию не заметили… [21]
Именно поэтому клинические проявления – это прежде всего поражение верхних дыхательных путей, фарингиты, ларингиты, синуситы и все то, что присуще ОРВИ. Да, в ряде случаев мы увидим и бронхит, и бронхиолит, и более редко – характерный пневмонит.
А что с вакцинацией и ревакцинацией? Это интересный вопрос не по очевидным моментам защиты, а по деталям. Если говорить об общей картине, то да – Омикрон эффективно уклоняется от антительной защиты хоть вакцинированных, хоть переболевших, поэтому в нашем окружении и столько заболевших, несмотря на вакцинальный статус. Но в стационары привитые и переболевшие попадают значительно реже. Так что же происходит на самом деле?
Первое, что я хочу отметить – я сейчас приведу ряд цифр, которые несомненно показывают преимущества вакцинации, причем в следующем порядке: наибольший эффект наблюдается от бустерной вакцинации, затем следует вакцинация в предыдущие месяцы, но не позже 5-6 месяцев назад, затем, уже совсем слабенькие преимущества показывает вакцинация, выполненная более 6 месяцев назад (если это вообще не домыслы и вакцинация при Омикроне через 6 мес работает). Опираться буду на данные, в правдивости которых не приходится сомневаться: CDC (Центр по контролю заболеваемости США) и PHE (Система здравоохранения Англии).
СDC: эффективность вакцинации в США, против симптоматического заболевания Омикроном, потребовавшим обращения в службы скорой и неотложной помощи, составила для вакцинированных более 6 мес назад, менее 6 мес назад и после бустерной вакцинации 38% - 52% - 82%, соответственно.  Эффективность вакцинации в США, против госпитализации с Омикроном, составила для вакцинированных более 6 мес назад, менее 6 мес назад и после бустерной вакцинации 57% - 81% - 90%, соответственно. [22]
PHE:  эффективность вакцинации в Англии от симптоматического течения Омикрона составила: AstraZeneca – начиная от 45-50% в первое время и нет-эффекта после 4 месяца. Вакцинация 2 дозами Pfizer или Moderna приводила к эффективности 65-70% до 6 месяца и падала к 10% после. Бустерная доза вакцинации мРНК вакцинами в первый месяц поднимала эффективность до 60-75%, падая к 25-40% к концу 3-его месяца. Картина по госпитализациям: небольшие 25-35% после 6 месяцев (какая вакцина использовалась нет данных) и бустирование поднимает защиту к 90% в течение первых 2 недель. [23] Определена (наконец-то!) чувствительность Омикрона ВА2 к прививкам: она на уровне начального ВА1 и даже чуть чувствительнее, так что хоть тут спокойно, не уходит она абсолютно…
Есть достаточно много индивидуальных работ по бустерной вакцинации, например в NEJM, или описания гетерологических бустеров, которые показывают определенные преимущества. [24, 25] Однако и имеющейся картины достаточно, чтобы сделать определенные выводы:
• Для вакцинированных более 6 мес назад мРНК вакцинами защитная эффективность против госпитализации в эпоху Омикрона составляет 57% (США) и небольшие 35% (Англия). При этом у англичан статистику вниз потянула как-раз AstraZeneca, но они не захотели ее выделять в отдельную категорию, иначе цифры, думаю, были аналогичные CDC.
• Для вакцинированных в промежутке 2-6 месяцев эффективность мРНК вполне приличная и составляет 81%, падая до малой цифры 57% к завершению срока.
• Очень похоже на то, что векторная AstraZeneca или защищает слабо, или вовсе не защищает от симптоматического Омикрона, а данных по госпитализациям нет… Жалко, там картина должна быть чуть лучшей.
• Бустирование мРНК в любом случае серьезно поднимает защиту от Омикрона до 90% и выше в течение первого месяца.
А теперь я задам совсем очевидные вопросы: а у нас мРнк вакцины и мы можем опираться на цифры выше? Нет, у нас векторный Спутник. Если экстраполировать опыт с AstraZeneca, то она работает чуть-чуть против симптоматического Омикрона 4 мес и все…, но надо оставаться объективным: данных по госпитализациям и смертям отдельно для АZ в этой работе нет, есть только консолидированные с мРНК.
Идем дальше. Общественный призыв: вакцинируйтесь и ревакцинируйтесь. А давайте глянем на теоретическую подоплеку. Одна из немногих работ по Спутнику V, которая снова и снова основана на нейтрализующей способности сывороток, показывает, что 74,2% образцов имеет нейтрализующую способность к Омикрону в течение 6 месяцев от вакцинации. Реакция сыворотки при этом сравнима с реакцией на начальный штамм Виктория (?)... [26]   Ну как же не хватает популяционных данных – реакции в пробирке – это одно, живой организм – другое. Цифра выглядит хорошо, но нужен практический опыт, иначе разница с AstraZeneca просто бросается в глаза, кому верить… Неужели начальный уханьский штамм и Омикрон нейтрализуются почти одинаково? И наконец, работа по бустерной прививке Спутником Лайт [27].
Тут снова нейтрализующие титры антител и пробирки, антитела после бустеризации Лайтом существенно поднимаются к 29 дню. Но есть интересная деталь в этой работе – вакцина J&J (Janssen), которая участвует как базис перед бустированием Лайтом. Напомню, что это однокомпонентная векторная вакцина с аденовирусом 26 типа и ее уже не грубо, а более точно можно сравнить с Лайтом. Так вот средний геометрический титр этой вакцины к концу 6 месячного срока (перед бустером) составляет треть (!) от вакцины Pfizer. Если грубо прикинуть по цифрам выше, то ее защита от госпитализации к 6 мес < 20%. Это к вопросу о защите после вакцинации Лайтом, как первичной прививкой.
Какие выводы?
Коротко для мРнк вакцин: бустирование выглядит предпочтительным, но недолговечным вариантом (2-3 мес защиты от Омикрона). Если не прошло 5-6 месяцев от первичной вакцинации, то знайте, что эффективность защиты от госпитализации плавает где-то между 50 и 80%.
Векторные вакцины и, в частности, Спутник. Тут детальнее. Первое, на что хочу обратить внимание – у нас нет популяционных работ, сравнимых по сведениям с CDC или PHE. Есть данные по серологии, к которым относиться нужно осторожно. Данные же, приведенные выше, по другим векторным вакцинам в отношении Омикрона не очень убедительны… Получается, как обычно: у нас нет твердого базиса, чтобы обосновать долгосрочную стратегию. По мРнк есть, по векторам – очень слабая.  И еще вопрос: вот человек все же решает привиться сейчас – ну какой-никакой иммунитет надо получить, пусть те же 30-60% (?) Хорошо, – когда развернет работу Спутник? Через месяц, при условии 3-недельного разрыва между компонентами. Месяц минимум! А тем не менее лучше разрыв сделать 4-6-8 недель, это уже 2 месяца! Что будет через 2 месяца? Я не знаю… Может малочувствительный Омикрон, может совсем другой Пи. 
От бустера сейчас Лайтом (если были привиты ранее) вы получите более быстрый и более  существенный эффект: на 14-30 день защита составит… непонятно сколько, но надеюсь не менее 75-80%.  Скорее всего, в это время будет уже спад инфекции. Определенные, хоть и не долгосрочные (до 3 мес) преимущества есть. Вот и все соображения.
Однако, многие данные указывают на то, что вирус просто так не исчезнет и разновидности ВА1, 1.1, 2 дадут спадающий “хвост” инфекции, длительность которой малопредсказуема. Вероятно, угасающими волнами коронавирус останется с нами вплоть до конца года (этот штамм или иной), постепенно превращаясь в сезонные заболевания. В этом смысле прививки и ревакцинации, выполненные сейчас, должны выглядеть более оправданными, особенно в контексте широко распространенного тезиса: прививка защитит от тяжелого течения из-за клеточного иммунитета.
Говоря откровенно – в этом контексте крайне нужны работы по тому, а от чего именно и как эффективно и долго «старая» прививка в состоянии защитить? Именно патология и именно та, с которой не может справиться современное лечение, а тактика при Омикроне меняется существенно и наш терапевтический потенциал удержания контроля существенно расширяется. Это очень важно, поскольку эффективность векторных вакцин против Омикрона очень быстро падает и надо дать четкое понимание всем: какие конкретно риски мы снижаем прививкой в ближайшие месяцы и что будет дальше, поскольку большинство населения не готово прививаться каждые 2-3 мес., наблюдая отмену почти всех мер в ряде стран.
А после Дельты есть какая-то защита у переболевших?  Да, есть, она сравнима с вакцинированными в начальный период от прививки. Более того, работа Кливленда показывает, что после болезни не надо торопиться и бежать на вакцинацию или ревакцинацию. Никаких преимуществ в течение 3 месяцев после болезни это не дает. Далее – уже надо смотреть индивидуально [28].
И последнее – сейчас можно и Дельту поймать, тогда существенный вопрос – а после Омикрона у меня будет иммунитет к Дельте? Ответ делится на 2 части – если вы до этого были вакцинированы, для вас хорошая новость: Омикрон значительно бустирует защитные свойства против Дельты. Тоже самое касается переболевших. Если до встречи с Омикроном у вас не было иммунного статуса приобретенного ранее, то скорее всего (маленькая группа исследования) Омикрон не защитит от заболевания Дельтой [29].  Но, скорее всего, с Дельтой в ближайшем будущем будет покончено, Омикрон просто ее вытеснит.
Все ссылки в первом комментарии .
Большое спасибо Tanya Melnik за помощь в поиске необходимых материалов, рациональные замечания и обсуждения ряда статей.
Данный пост основан на обзоре опубликованных клинических данных и испытаний, конфликт интересов отсутствует. Это отражение моей личной точки зрения, которая может в значительной степени отличаться от вашей. Любое использование материалов, включая частичное или полное цитирование, подлежит обязательному согласованию с автором, иные действия будут интерпретироваться нарушением наших авторских прав. Разрешен перепост в соцсетях.